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   Progetto

                                                                                                   


IL PROGETTO

 

Contesto. L’invecchiamento è caratterizzato da una progressiva compromissione funzionale di tessuti ed organi con diverse ricadute patologiche. In particolare, anomalie infiammatorie e metaboliche sono alla base di diverse malattie tipiche della popolazione anziana, come le patologie neurodegenerative e il diabete di tipo2 (T2D), che presentano elevata co-morbidità. Tra i fattori di rischio, e potenzialmente modificabili per il deterioramento neuronale e cognitivo vi sono vari tipi di stress che inducono senescenza cellulare e anomalie metaboliche quali obesità e diabete, condizioni assumono particolare interesse in un contesto nazionale di eccesso ponderale (40.7%) obesità (15.4%), diabete (9.5%). L'insulino-resistenza (IR) è il meccanismo comune a queste diverse anomalie metaboliche. La compromissione del metabolismo del glucosio che ne consegue ha effetti su diversi organi e nel cervello altera la funzionalità neuronale. A livello cellulare, si osserva disfunzione mitocondriale, stress ossidativo e del reticolo endoplasmatico, danno al DNA. Eventi questi che inducono una condizione pro-infiammatoria e senescenza cellulare. La possibilità di modificare IR con interventi sullo stile di vita (nutrizione, attività fisica, sonno) per prevenire il declino cognitivo nella popolazione anziana, rende rilevante lo sforzo di integrare la ricerca di base su modelli cellulari e preclinici con gli studi clinici e di popolazione per chiarire e verificare i meccanismi patogenetici, individuare biomarcatori precoci e terapie innovative per IR. 

 

Obiettivo. In questo contesto, il progetto si propone di studiare i meccanismi cellulari e molecolari alla base della neurodegenerazione correlata ad alterazioni metaboliche, condizione altamente prevalente nella popolazione anziana e modificabile grazie a interventi preventivi centrati sullo stile di vita. Si cercherà di identificare nuovi biomarcatori e di stabilire se molecole in grado di influire sui meccanismi molecolari alla base della senescenza possano avere un effetto protettivo sull’insorgenza della neurodegenerazione. L'obiettivo sarà declinato in due ambiti, tramite studi in modelli cellulari/preclinici e in ambito clinico. Lo studio clinico prevede un’indagine osservazionale in un gruppo di pazienti, di fascia d'età maggiormente a rischio, caratterizzati da disfunzione metabolica di diverso grado. Verranno valutati: presenza e severità di stati di insulino-resistenza (IR), marcatori funzionali (deficit cognitivi, disturbi del sonno, disfunzione olfattiva, disautonomia), marcatori biochimici di infiammazione e stress ossidativo ed il profilo proteomico bioumorale. L’analisi dei biomarcatori circolanti sarà correlata con la gravità della condizione metabolica e comparsa di decadimento cognitivo/neurodegenerazione per identificare marcatori precoci di malattia. La ricerca di base si propone di utilizzare un modello animale di IR e T2D: il topo C57BL/6 alimentato con dieta grassa (High Fat Diet), già ben descritto in letteratura, nel quale si misureranno biomarcatori circolanti, analizzati anche nell'uomo, e meccanismi cellulari e molecolari predisponenti il decadimento cognitivo/neurodegenerazione. Sarà possibile analizzare, tramite approcci di imaging (PET/MRI/ Imaging Ottico - IO), le alterazioni metaboliche (PET), strutturali (MRI), funzionali (IO) e molecolari (Maldi) di topi con IR rispetto ai topi controllo alimentati con dieta normale. Si valuteranno inoltre gli effetti dell'IR e del T2D sulla funzionalità sinaptica, sulla vascolarizzazione, sulla mielinizzazione a livello cerebrale. I meccanismi cellulari studiati saranno: la senescenza, il danno al DNA, la funzione mitocondriale, lo stress ossidativo e del reticolo endoplasmico. La componente tecnologica del consorzio svilupperà metodi innovativi, miniaturizzati ed altamente automatizzati per lo studio parallelo di biomarcatori allo scopo di facilitarne la validazione e l'utilizzo in campo clinico. 

 

Impatto e Disseminazione. Il progetto risponde a sfide strategiche prioritarie anche per la Comunità Europea che riguardano il benessere della popolazione anziana, tramite la diagnosi precoce e la prevenzione del deterioramento fisico e mentale. La neurodegenerazione indotta da IR e danno metabolico interessa una frazione molto ampia della popolazione sia in termini di sofferenza dei pazienti e delle loro famiglie sia in termini economici per il sistema sanitario. Particolare attenzione verrà posta nella divulgazione e comunicazione dei risultati non solo alla comunità scientifica ma anche a pazienti, alle loro associazioni, ai professionisti di cure primarie e specialistiche oltre che al pubblico in generale. Inoltre si comunicheranno le attività del consorzio al Cluster Lombardo Scienze della Vita con l’intento di creare sinergie con il mondo imprenditoriale Lombardo tese al potenziale trasferimento tecnologico delle scoperte. Si prevede lo sviluppo di un kit diagnostico per biomarcatori.