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Identificazione dei fattori di rischio genetici e dei meccanismi molecolari nell’insorgenza di patologie cerebrovascolari

 

La malattia cerebrovascolare ischemica (Cerebrovascular Ischemic Disease – CVID) è un gruppo eterogeneo di disordini a carico delle arterie che portano il sangue al cervello. La manifestazione più comune della CVID è l’ictus ischemico, un evento acuto causato dall'occlusione di un vaso arterioso cerebrale da parte di un trombo. Spesso l’ictus è causa di gravi disabilità e deterioramento cognitivo nei soggetti colpiti; per questo è oggetto di intensa ricerca scientifica sia in ambito clinico sia per quanto riguarda i meccanismi biologici implicati. 

 

Nonostante l’esistenza di alcuni casi di ictus riconducibili a sindromi mendeliane, nella maggior parte dei casi la CVID è caratterizzata da un’eziologia multifattoriale in cui fattori genetici e ambientali contribuiscono all’insorgenza della malattia (1). Recentemente è stato stimato che per l’ictus ischemico la componente genetica ha un peso del 37.9% nell’insorgenza della malattia (2). Tuttavia, ad oggi sono stati identificati solo pochi loci di rischio la conoscenza dell’’architettura genetica della malattia è solo abbozzata.

 

Attraverso una collaborazione con l’unità di malattie cerebrovascolari della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico "Carlo Besta" stiamo portando avanti un progetto di ricerca volto all’identificazione e caratterizzazione dei fattori genetici e dei meccanismi molecolari coinvolti nell’eziologia della CVID. Utilizzando diversi metodi statistici e strumenti bioinformatici stiamo analizzando una casistica Italiana di pazienti affetti da CVID e relativi controlli sani raccolta e genotipizzata a livello dell’intero genoma all’istituto Besta.

 

In particolare, abbiamo partecipato a uno studio internazionale che aveva lo scopo di studiare il contributo nell’insorgenza dell’ictus ischemico di fattori genetici di rischio per infarto miocardico. Nessuna delle varianti che abbiamo analizzato è risultata significativamente associata all’ictus, suggerendo che i principali alleli di rischio per infarto miocardico non aumentano il rischio di ictus (3). 

 

Inoltre, abbiamo condotto uno studio di associazione a livello dell’intero genoma nella popolazione italiana per identificare nuovi fattori di rischio. 709 casi e 956 controlli, analizzati per 487758 SNP, sono stati testati in uno studio di associazione caso-controllo. Attraverso questa analisi sono state identificate due regioni genomiche in cui sono localizzati marcatori significativamente associati all’ictus ischemico. Per verificare queste associazioni abbiamo condotto uno studio di validazione (replica) in collaborazione con l’International Stroke Genetics Consortium, di cui l’Istituto Besta è membro. Poiché nella replica nessuna delle SNP analizzate è risultata significativamente associata, stiamo investigando i motivi di questo risultato negativo per formulare una nuova ipotesi di lavoro e identificare una casistica di validazione più appropriata.

 

Infine, stiamo portando avanti lo studio nella casistica italiana di varianti di rischio note per la malattia cerebrovascolare. In particolare, stiamo studiando la regione genomica 9p21.3, originariamente identificata come importante fattore di rischio per la malattia coronarica e il cui contributo all’insorgenza della malattia cerebrovascolare e in particolare dell’ictus è poco chiaro. &nb

 

Referenze:

  1. Dichgans, M. Genetics of ischaemic stroke. The Lancet Neurology 6, 149–161 (2007).
  2. Bevan, S. et al. Genetic heritability of ischemic stroke and the contribution of previously reported candidate gene and genomewide associations. Stroke 43, 3161–3167 (2012).
  3. Cheng, YC. et al. Are myocardial infarction--associated single-nucleotide polymorphisms associated with ischemic stroke? Stroke 43, 980–986 (2012).

 

 


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