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Commessa SV-P13-001

 

Studio della regolazione post-trascrizionale dell'espressione genica in risposta a stress. Fattori che controllano lo splicing dei pre-mRNA in cellule normali e nei tumori.

 

Responsabile: Giuseppe Biamonti

Personale afferente: Claudia Ghigna, Lorenzo Magrassi, Giordano Liberi, Fabrizio D'Adda di Fagagna

 

E’ sempre più evidente che il metabolismo dell’RNA agisce a diversi livelli nel definire la fisiologia cellulare. 

- Uno di questi è lo "splicing alternativo" (AS), un complesso meccanismo di maturazione dei trascritti che espande la capacità codificante del genoma producendo mRNA differenti a partire da un unico trascritto genico primario. Rappresenta perciò un meccanismo di regolazione dell’espressione genica ideale per modulare l'identità cellulare in ripsosta a stimoli sia fisiologici (sviluppo, fattori di crescita) che patologici (condizioni stressanti come ad esempio nei tumori). La sua importanza è dimostrata dal fatto che circa il 92% dei geni umani subiscono eventi di AS. AS è controllato da proteine che legano specifiche sequenze di RNA. 

Viene investigato il ruolo di AS nei tumori con l'obiettivo di decifrare la complessa rete di interazioni che regolano AS in risposta a stimoli esterni e la deregolazione nei tumori. In particolare, viene studiata la relazione tra AS e la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) che riveste un ruolo chiave nella formazione di metastasi ma anche la modulazione dello splicing in relazione a condizioni stressanti che si verificano nel microambiente del tumore, come ad esempio ipossia o mancanza di fonti di carbonio e di energia. Questi studi stanno rivelando una profonda connessione tra neurogenesi e formazione dei vasi sanguigni che si attua proprio attraverso eventi di splicing alternativo.

- Il metabolismo dell’RNA gioca un ruolo chiave anche nell’insorgenza del danno sul DNA come ad esempio nel caso di un conflitto tra apparato di trascrizionale e replicativo. Una situazione che sembra avere un ruolo in una serie di patologie neurodegenerative provocate dalla mutazione della DNA/RNA elicasi Sen1 in grado di prevenire questi conflitti. Gli studi di genetica e biologia molecolare vengono eseguiti nel modello di lievito. 

- Infine gli RNA non codificanti sia piccoli che lunghi sembrano avere un ruolo nel modulare l’organizzazione della cromatina in risposta allo stress termico o al danno sul DNA. In questo ambito è stato possibile dimostrare che l'induzione di un DSB causa la sintesi di nuovi trascritti di RNA emergenti dal sito di taglio che sono necessari all'attivazione della DNA damage response (DDR). La trascrizione è un evento a monte della cascata e ogni focus riparativo evidenziabile per microscopia è in realtà costituito da un complesso di proteine ed RNA molti dei quali molto brevi (dell’ordine di 20 nt) originati dal macchinario dell’RNA interference.   

- L’ultima attività riguarda lo studio attraverso culture tridimensionali di cellule di tumori cerebrali umani riaggregate (neurosfere, sferoidi) per studiare il fattore Shc3. Gli studi sui tumori neuronali hanno permesso anche di arrivare ad importanti conclusioni sulle aree che controllano il linguaggio.

 

 


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