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Commessa ME-P05-005

 

Malattie genetiche dovute a difetti nella riparazione del DNA che predispongono ai tumori. Analisi genetica funzionale dei fattori importanti per l'integrità del genoma.

 
Responsabile: Miria Stefanini
Personale afferente: Donata Orioli, Elena Botta, Tiziana Nardo, Roberta Ricotti, Chiara Mondello, Ennio Prosperi 

 

La ricerca si propone di contribuire alla comprensione di alcune patologie ereditarie e di alcuni dei meccanismi che giocano un ruolo fondamentale nel mantenimento della struttura e della funzione del genoma.

Obiettivi specifici sono:

1) Comprensione delle basi patogenetiche e della relazione genotipo-fenotipo nelle malattie ereditarie difettive nella riparazione per excisione di nucleotidi (NER). Vengono condotti esperimenti di RNA-Seq, proteomica e biologia molecolare per identificare nuovi geni per malattie ereditarie difettive nel NER, quali xeroderma pigmentosum (XP), tricotiodistrofia (TTD), sindrome di Cockayne (CS) e UV-sensitive syndrome (UVSS) e chiarire i meccanismi molecolari attraverso cui si esplica la loro funzione. Nell’ambito di questa attività viene anche eseguita la caratterizzazione cellulare, genetica e molecolare di nuovi pazienti. Oltre che di supporto per la diagnosi clinica, la caratterizzazione di nuovi casi permette di arricchire la collezione di linee cellulari con nuove mutazioni in geni del NER. Viene inoltre studiata l’interazione tra il complesso trascrizionale e quello di riparazione in funzione della risposta al danno sul DNA e per chiarire il ruolo di questa interazione nel definire le caratteristiche dei pazienti affetti da difetti di NER.

3) Identificazione di funzioni coinvolte nella trasformazione cellulare e nell'amplificazione genica. Ruolo dei telomeri e della telomerasi nel mantenimento della stabilità del genoma. Grazie all’uso del modello delle tumosfere viene studiato l’effetto della sovra-espressione della telomerasi nella trasformazione neoplastica. Le cellule vengono caratterizzate sia dal punto di vista dei profili di espressione che delle proprietà di staminalità e di tumorigenicità in vivo. In collaborazione con dipartimento di Ingegneria dell’Università di Pavia viene sviluppato un nuovo dispositivo microfluidico per distinguere popolazioni cellulari con diversa capacità migratoria e metastatica e per studiare la risposta a farmaci che interferiscono con l'organizzazione dei microtubuli. 

4) Definizione del ruolo di modificazioni post-traduzionali di fattori coinvolti nella riparazione del DNA. Viene studiato il ruolo dell'acetilazione di fattori del NER nella risposta a danni genotossici in particolar modo l’effetto dell’acetilazione sul legame alla cromatina e successiva degradazione proteolitica di PCNA e la rilevanza di questo evento nell’efficienza di riparazione del DNA. In questo ambito viene studiata la sindrome di Rubinstein-Taybi (RSTS), caratterizzata da difetti di espressione di CBP o di p300, due enzimi che acetilano fattori della riparazione del DNA in particolare di quelli coinvolti nel "base excision repair" (BER). Viene anche studiato il ruolo di p21CDKN1A nella regolazione dell'attività di PARP-1 ai siti di danno al DNA.


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