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Studio di enzimi umani e virali per un'analisi biochimico-funzionale di composti nucleosidici e non-nucleosidici con potenziale attivita' antineoplastica e antivirale

 

Federico Focher



L'identificazione di nuovi composti con potenziale attività antineoplastica o antivirale è un processo "multistep" che prevede:

•    l'identificazione di un bersaglio molecolare (target selection)
•    la selezione di molecole in grado di interferire con la funzione del bersaglio (screening)
•    la dimostrazione del conseguimanto dell'effetto biologico desiderato quando la funzione del target viene soppressa (target validation)
•    la selezione di una molecola con massima attività nei confronti del bersaglio e minima tossicità aspecifica (lead identification).

Il nostro gruppo è in grado di eseguire mediante un approccio integrato tutte le fasi, dalla "target selection" alla "lead identification", grazie alla presenza di competenze complementari.

           Le nostre ricerche nell’ambito dell’enzimologia del DNA e della virologia molecolare si focalizzano principalmente 1) sulla clonazione, espressione, purificazione e caratterizzazione biochimico-funzionale degli enzimi responsabili della metabolizzazione (anabolica e catabolica) di analoghi nucleosidici e nucleotidici con potenziale attività antineoplastica e/o antivirale (nucleosido chinasi, fosforilasi, polimerasi, ecc.) e 2) sulla caratterizzazione biologica in vitro, e in cellule in coltura, di nuovi composti naturali o sintetici con attività antineoplastica e antivirale (in particolare, herpesviruses umani ed animali).

           Per quanto riguarda lo studio degli enzimi del metabolismo dei nucleotidi, enzimi chiave nella ricerca e nello sviluppo di un nuovi composti con attività antiproliferativa (cellulare e virale), abbiamo clonato ed espresso in E. coli il fattore angiogenico umano timidina fosforilasi (TP), la deossicitidina chinasi umana (dCK), l’adenosina chinasi umana (AK), l’uridina-citidina chinasi umana (UCK), la purina nucleoside fosforilasi umana (hPNP), la timidina chinasi (TK) dei virus HSV-1 e HSV-2 e alcune TK mutanti di HSV-2. Recentemente abbiamo portato a termine la prima clonazione della TK del virus Herpes B delle scimmie, al fine di ricercare potenziali farmaci contro questo potenziale agente bioterroristico.

           Nel passato i nostri studi hanno portato ad una dettagliata comprensione del sito attivo degli enzimi analizzati e all’individuazione di varie molecole farmacologicamente attive (alcune delle quali brevettate) contro la proliferazione virale e cellulare.
Attualmente è in corso un ampio studio sul meccanismo d'azione di alcuni composti non-nucleosidici sulla Adenosina chinasi umana.


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