PRIN2017: Regolazione epigenetica degli Inositidi Nucleari nel Microambiente Midollare e nella Progressione MDS/AML: Nuovi bersagli, Nuove Terapie e Nuovi Farmaci.

Le Sindromi Mielodisplastiche (MDS) sono un gruppo eterogeneo di malattie clonali del sistema emopoietico che interessano tipicamente, ma non esclusivamente, soggetti al di sopra dei 60 anni di età. Le MDS sono caratterizzate da una progressiva incapacità di maturazione delle cellule staminali emopoietiche, tuttavia, i soggetti affetti non presentano una grave sintomatologia, pur essendo a rischio di progressione in leucemia mieloide acuta (AML). Normalmente, circa il 70% di tutti i pazienti affetti da MDS presenta una buona prognosi, ma nel 30% dei casi si ha una crisi blastica ed una rapida evoluzione in AML.

L’acquisizione di alterazioni epigenetiche influenza negativamente le cellule staminali mielodisplastiche, perturbando il microambiente midollare e promuovendo la progressione in leucemia mieloide acuta.  I  malati di MDS infatti vengono trattati con analoghi citosinici ed agenti demetilanti, quali l’azacitidina. Quest’ultima può migliorare l’andamento clinico e la sopravvivenza dei pazienti, e ritardare l’evoluzione a leucemia mieloide acuta. L’azacitidina è inoltre utilizzata per i pazienti con AML che non sono eleggibili per trattamenti chemioterapici intensivi o che non rispondono ad altre terapie. Tuttavia la mancanza di fattori predittivi e di marcatori molecolari della risposta terapeutica è ancora un punto critico, specialmente per quei pazienti che mostrano una perdita inaspettata della risposta alle terapie durante i trattamenti chemioterapici. Dal punto di vista molecolare, l’azacitidina induce la demetilazione dei promotori di geni critici legati alla proliferazione e alla crescita tumorale, inoltre regola l’espressione di microRNA ed è in grado di favorire un migliore differenziamento mieloide, agendo sul promotore del gene della fosfolipasi C beta 1 (PI-PLCbeta1) oltre ad agire su altri geni.

Figura 1. Graphical outline del progetto

In questo progetto vengono studiati i processi epigenetici alla base della progressione MDS/AML, focalizzando l’attenzione sulle signatures di microRNA e identificando  possibili interazioni fra fosfoinositidi e microRNA.

COLLABORAZIONI

Università di Bologna

Università di Modena e Reggio Emilia

Policlinico Sant’Orsola, dipartimento di Medicina Sperimentale

Università di Oxford