Rescue of Mitochondrial Function in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome by the Pharmacological Modulation of Exportin CRM1

Monterrubio-Ledezma F, Navarro-García F, Massieu L, Mondragón-Flores R, Soto-Ponce LA, Magaña JJ, Cisneros B.

Cells. 2023 Jan 10;12(2):275. doi: 10.3390/cells12020275.

La sindrome progeroide di Hutchinson-Gilford (HGPS) è un raro disturbo dell’invecchiamento precoce causato dall’espressione della progerina, una variante mutante di Lamin A. Recentemente, gli studi sull’HGPS hanno acquisito rilevanza perché svelare il suo meccanismo sottostante aiuterebbe a comprendere l’invecchiamento fisiologico. Il percorso di esportazione delle proteine ​​nucleari mediato da CRM1 (Chromosomal Maintenance 1, noto anche come Exportin 1) è esacerbato nelle cellule HGPS, provocando l’errata localizzazione di numerosi bersagli proteici di CRM1. La normalizzazione di questo meccanismo inibendo farmacologicamente CRM1 con LMB (Leptomicina B), mitiga il fenotipo senescente delle cellule HGPS. Poiché la disfunzione mitocondriale è un segno distintivo di HGPS, in questo studio analizziamo l’effetto di LMB sulla funzione mitocondriale. Sorprendentemente, il trattamento con LMB ha indotto il recupero della funzione mitocondriale nelle cellule HGPS, come dimostrato dal miglioramento della morfologia mitocondriale, del potenziale della membrana mitocondriale e dei livelli di ATP, che di conseguenza hanno impedito l’accumulo di ROS ma non di superossido mitocondriale. L’effetto benefico di LMB è meccanicamente basato su un effetto combinatorio sulla biogenesi mitocondriale e sulla mitofagia attraverso il recupero del contenuto lisosomiale. L’uso di inibitori dell’exportina CRM1 costituisce una strategia promettente per trattare l’HGPS e altre malattie caratterizzate da compromissione mitocondriale.