Transient expression of an adenine base editor corrects the Hutchinson-Gilford progeria syndrome mutation and improves the skin phenotype in mice.

Whisenant D, Lim K, Revêchon G, Yao H, Bergo MO, Machtel P, Kim JS, Eriksson M.

Nat Commun. 2022 Jun 2;13(1):3068. doi: 10.1038/s41467-022-30800-y.

La sindrome progeroide di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una malattia rara dell’invecchiamento precoce causata da una mutazione puntiforme nel gene LMNA (LMNA c.1824 C > T), con conseguente produzione di una proteina dannosa chiamata progerina. I base editors di adenina sono recentemente emersi con un potenziale promettente per la terapia genica HGPS. Tuttavia, i sistemi di vettori virali adeno-associati attualmente utilizzati nell’editing genetico sollevano preoccupazioni e gli effetti a lungo termine della correzione delle mutazioni eterogenee nei tessuti altamente proliferativi come la pelle sono sconosciuti. Gli autori utilizzano un sistema vettoriale lentivirale transitorio non integrativo, che esprime un base editor di adenina per correggere la mutazione HGPS nella pelle dei topi HGPS. L’espressione transitoria dell’editor di base di adenina ha corretto la mutazione nel 20,8-24,1% delle cellule della pelle. Quattro settimane dopo il parto, il fenotipo cutaneo HGPS è stato migliorato e sono stati rilevati gruppi di cheratinociti progerina-negativi, indicando che la mutazione è stata corretta sia nelle cellule progenitrici che in quelle differenziate della pelle. Questi risultati dimostrano che l’espressione dei base editors di adenina mediata da vettore virale transitorio non integrativo è un approccio plausibile per le future terapie di modifica genica.