The role of prelamin A post-translational maturation in stress response and 53BP1 recruitment.

Capanni C, Schena E, Di Giampietro ML, Montecucco A, Mattioli E, Lattanzi G.

Front Cell Dev Biol. 2022 Nov 16;10:1018102. doi: 10.3389/fcell.2022.1018102.

La lamina A è un costituente principale della lamina nucleare e contribuisce alla formazione del nucleo, alla trasduzione della segnalazione e alla regolazione genica, influenzando così i principali processi cellulari. Il ruolo della lamina A nella risposta allo stress è particolarmente intrigante, ma non completamente chiarito, e coinvolge il processo post-traduzionale della prelamina A. Gli autori propongono la prelamina A come lo strumento che consente la plasticità della lamina A durante la risposta allo stress ossidativo e consente il reclutamento tempestivo di 53BP1 nei foci di danno al DNA. In particolare, mentre l’ubiquitinazione del PCNA, la diminuzione della p21 e la fosforilazione dell’H2AX si verificano subito dopo l’induzione dello stress in assenza di prelamina A, l’accumulo di prelamina A non farnesilata segue e innesca il reclutamento di 53BP1 nei complessi della lamina A/C. Quindi, le successive fasi di processamento della prelamina A che causano l’accumulo transitorio di prelamina A farnesilata e la maturazione della lamina A riducono l’affinità della lamina A per 53BP1 e ne favoriscono il rilascio e la localizzazione nei siti di danno del DNA. Coerentemente con queste osservazioni, l’accumulo di forme di prelamina A nelle cellule in condizioni basali compromette la fosforilazione dell’istone H2AX, l’ubiquitinazione del PCNA e la degradazione di p21, influenzando così le prime fasi della risposta allo stress. Nel complesso, questi risultati sono coerenti con una funzione fisiologica della modulazione della prelamina A durante la risposta allo stress finalizzata al reclutamento/rilascio tempestivo di 53BP1 e di altre molecole necessarie per la riparazione del danno al DNA. In questo contesto, diventa più ovvio come l’accumulo di prelamina A farnesilata a livelli tossici alteri i tempi della segnalazione del danno al DNA e il reclutamento di 53BP1, contribuendo così alla senescenza cellulare e all’invecchiamento accelerato dell’organismo come osservato nelle laminopatie progeroidi.