Isoprenylcysteine Carboxylmethyltransferase-Based Therapy for Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome.

Marcos-Ramiro B, Gil-Ordóñez A, Marín-Ramos NI, Ortega-Nogales FJ, Balabasquer M, Gonzalo P, Khiar-Fernández N, Rolas L, Barkaway A, Nourshargh S, Andrés V, Martín-Fontecha M, López-Rodríguez ML, Ortega-Gutiérrez S.

ACS Cent Sci. 2021 Aug 25;7(8):1300-1310. doi: 10.1021/acscentsci.0c01698.

In questo lavoro, gli autori hanno validato l’enzima isoprenilcisteina carbossilmetiltransferasi (ICMT) come nuovo bersaglio terapeutico per la progeria con lo sviluppo di una nuova serie di potenti inibitori della proteina che mostrano un eccellente profilo antiprogeroide. Tra questi, il composto UCM-13207 ha migliorato significativamente i principali segni distintivi della progeria. In particolare, il trattamento dei fibroblasti di topi progeroidi con UCM-13207 delocalizza la progerina dalla membrana nucleare, diminuisce i suoi livelli proteici totali, con conseguente riduzione del danno al DNA e aumento della vitalità cellulare. È importante sottolineare che questi effetti sono stati osservati anche nelle cellule derivate dal paziente. Utilizzando il modello di topo progeroid Lmna G609G/G609G, UCM-13207 ha mostrato un’eccellente efficacia in vivo aumentando il peso corporeo, migliorando la forza di presa, estendendo la durata della vita del 20% e diminuendo la senescenza dei tessuti in più organi. Inoltre, il trattamento con UCM-13207 ha portato a un miglioramento delle principali caratteristiche cardiovascolari come la riduzione dei livelli di progerina nel tessuto aortico ed endocardico e un aumento del numero di cellule muscolari lisce vascolari (VSMC). Gli effetti benefici vanno ben oltre gli effetti indotti da altre strategie terapeutiche precedentemente riportate sul campo, supportando così l’uso di UCM-13207 come nuovo trattamento per la progeria.

medline link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34471675/