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   Attualità Scientifiche

 

 

The expression of Lamin A mutant R321X leads to endoplasmic reticulum stress with aberrant Ca2+ handling.

J. Cell Mol Med 2016 Jul 15. doi: 10.1111/jcmm.12926. 

Carmosino M, Gerbino A, Schena G, Procino G, Miglionico R, Forleo C, Favale S, Svelto M

 

 

medline link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27421120#

 

 

 


L’ASSOCIAZIONE TRA ACIDO RETINOICO E RAPAMICINA INVERTE IL RAPPORTO LAMINA A-PROGERINA IN FIBROBLASTI HGPS E NORMALIZZA IL FENOTIPO PROGERICO

 

All-trans retinoic acid and rapamycin normalize Hutchinson Gilford progeria fibroblast phenotype. Oncotarget. 2015 Aug 13.

 

Pellegrini C, Columbaro M, Capanni C, D'Apice MR, Cavallo C, Murdocca M, Lattanzi G, Squarzoni S.

Il promotore del gene LMNA è modulabile dall’acido retinoico, che è stato testato in colture di fibroblasti

HGPS. E’ stata anche associata la rapamicina per degradare ulteriormente la progerina. L’acido retinoico riduce sia la prelamina A che la progerina attraverso repressione dell’attività del gene e aumento della degradazione della proteina, in sinergia con la rapamicina a basso dosaggio, e inverte il rapporto tra lamina A e progerina. Vengono restaurate la dinamica e la proliferazione cellulare attraverso il recupero di PARP1, un fattore di riparazione del DNA, e di LAP2? e BAF, proteine associate alla cromatina. L’azione combinata dell’acido retinoico più rapamicina è estremamente efficiente, riproducibile e rappresenta una strategia promettente per la terapia dell’HGPS.

medline link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26359359

 


 

UN AMPIO STUDIO SU FARMACI OFF-LABEL IDENTIFICA I RETINOIDI COME POSSIBILI AGENTI PER CONTRASTARE LA PROGERIA

A high-content imaging-based screening pipeline for the systematic identification of anti-progeroid compounds. Methods. 2015 Sep 1.

Kubben N, Brimacombe KR, Donegan M, Li Z, Misteli T

 

Un ampio studio su 2816 farmaci già approvati dalla FDA (USA) ha consentito di identificare i retinoidi come possibili agenti contrastanti i difetti da invecchiamento precoce

medline link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26341717

 

 


 LAP2? RECUPERA I DIFETTI DI PROLIFERAZIONE E LA RIDUZIONE DI H3K27me3 NELLE CELLULE HGPS

 

Progerin reduces LAP2?-telomere association in Hutchinson-Gilford progeria. Elife. 2015 Aug 27;4.

 

Chojnowski A, Ong PF, Wong ES, Lim JS, Mutalif RA, Navasankari R, Dutta B, Yang H, Liow YY, Sze SK, Boudier T, Wright GD, Colman A, Burke B, Stewart CL, Dreesen O.

LAP2? (lamina-associated polypeptide-?) interagisce con la lamina A ma poco con la progerina: la microscopia ad altissima risoluzione rivela un’anomala associazione di LAP2? con i telomeri. Aumentando LAP2? si recuperano la difettosa proliferazione cellulare e la perdita di H3K27me3, diminuendolo si aggravano i difetti cellulari di tipo progerico

 

medline link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26312502

 


SIRT6 CONTRASTA LA SENESCENZA DI CELLULE HGPS

Restoring SIRT6 Expression in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome Cells Impedes Premature Senescence and Formation of Dysmorphic Nuclei.   Pathobiology. 2015 Feb 28;82(1):9-20.

 

Endisha H, Merrill-Schools J, Zhao M, Bristol M, Wang X, Kubben N, Elmore LW.

 

I fibroblasti HGPS hanno una ridotta quantità della proteina SIRT6. Questo studio dimostra che l’espressione di SIRT6 in cellule HGPS contrasta la senescenza e la formazione di nuclei dismorfici

 

medline link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25765721


 

IL SULFORAFANO DEGRADA LA PROGERINA IN FIBROBLASTI AFFETTI DA PROGERIA DI HUTCHINSON-GILFORD

 

Sulforaphane enhances progerin clearance in Hutchinson-Gilford progeria fibroblasts.  Aging Cell. 2015 Feb;14(1):78-91

 

Gabriel D, Roedl D, Gordon LB, Djabali K.

 

Colture di cellule HGPS sono state trattate con Sulforafano (SFN), un antiossidante derivato da vegetali quali le crucifere (es: cavolo, rapa, cavolfiore, colza, senape, rafanus, ravanello, rucola). SFN stimola l’autofagia e l’attività del proteasoma ed aumenta la degradazione della progerina migliorando il fenotipo progerico, pur non avendo azione sinergica con gli FTIs.

 

medline link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25510262


NUOVO RUOLO PER L’EMERINA: PROMUOVE L’AUTOFAGIA

New role for EMD (emerin), a key inner nuclear membrane protein, as an enhancer of autophagosome formation in the C16-ceramide autophagy pathway

 

Deroyer C, Rénert AF, Merville MP, Fillet M.. Autophagy. 2014 May 7;10(7).

 

Le ceramidi sono molecole bioattive; la C16-ceramide induce fosforilazione dell’emerina che così lega il fattore MAP1LC3B. Nelle cellule derivate da tumori del colon ciò provoca un’aumento della formazione di autofagosomi e dell’attività autofagica.

 

medline link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24819607

 


MECCANISMI CHE CONTROLLANO LA MORTE DELLE CELLULE MUSCOLARI VASCOLARI PROGERICHE ATTRAVERSO LA RIDUZIONE DI PARP1

Mechanisms controlling the smooth muscle cell death in progeria via down-regulation of poly(ADP-ribose) polymerase 1

 

Zhang H, Xiong ZM, Cao K.. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 May 19


La progerina fa dimuinuire i livelli di PARP1 provocando l’attivazione di meccanismi di riparazione del DNA poco precisi; ciò causa errori nella mitosi e morte cellulare.

 

medline link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24843141


 

ANCHE L'ACROGERIA PUO' ESSERE CONSIDERATA UNA LAMINOPATIA

A New Lamin A Mutation Associated with Acrogeria Syndrome.

 

Hasj-Rabia S, Mashiah J, Roll P, Boyer A, Bourgeois P, Van Kien PK, Lévy N, De Sandre Giovannoli A, Bodemer C, Navarro C. J Invest Dermatol. 2014 Aug 134(8):2274-7.


L’acrogeria è una forma di atrofia cutanea con aspetti di invecchiamento precoce. Ha origini eterogenee, molte forme dipendono da mutazioni del collagene III. Viene descritto un paziente in cui la malattia è dovuta a mutazione del geme LMNA C591S.

 

medline link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24687084

 


ALTERAZIONI DELLA SOSTANZA BIANCA DEL SNC POSSONO COESISTERE CON FORME DI DISTROFIA MUSCOLARE

Congenital muscular dystrophy with dropped head phenotype and cognitive impairment due to a novel mutation in the LMNA gene.

 

Bonati U, Bechtel N, Heinimann K, Rutz E, Schneider J, Frank S, Weber P, Fischer D. Neuromuscul Disord. 2014 Feb 15. in press


Viene descritto un paziente che presenta problemi cognitivi associati a sintomi muscolari. S i suggerisce un esame approfondito per escludere lesioni della sostanza bianca e ritardo cognitivo nei casi analoghi.

 

medline link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24684859


 

LE LAMINE SONO BERSAGLI DELLA RAPAMICINA CHE INFLUISCONO SULLA LONGEVITA’ UMANA: UNO STUDIO NEI CENTENARI

Lamins are rapamycin targets that impact human longevity: a study in centenarians.

 

Lattanzi G, Ortolani M, Columbaro M, Prencipe S, Mattioli E, Lanzarini C, Maraldi NM, Cenni V, Garagnani P, Salvioli S, Storci G, Bonafè M, Capanni C, Franceschi C. J Cell Sci. 2014 Jan 1;127(Pt 1):147-57.

 

La prelamina A si accumulata in cellule di persone centenarie a causa del calo di funzione dell’enzima ZMPSTE24. Ciò provoca riduzione di eterocromatina e accumulo di P53BP1, effetti che sono riproducibili trattando con rapamicina i nuclei “giovani”, suggerendo che la prelamina A e 53BP1 siano bersagli di questo farmaco.

 

medline link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24155329


L’ATTIVAZIONE DI WNT/B-CATENIN PROMUOVE I DIFETTI CARDIACI DELL’X-EDMD, MENTRE LA SUA INATTIVAZIONE NE PROMUOVE IL RECUPERO

 

Attenuation of Wnt/?-catenin activity reverses enhanced generation of cardiomyocytes and cardiac defects caused by the loss of emerin.  Hum Mol Genet. 2014 Sep 30

 

Stubenvoll A, Rice M, Wietelmann A, Wheeler M, Braun T.

 

Un aumento di cardiomiociti nei topi privi di emerina è accompagnato da una diminuzione del numero di cellule multinucleate. La deplezione dell’emerina in cardiomiociti derivati da cellule staminali embrionali di topo causa  l’iperattivazione di Wnt/ ?-catenina, aumento della proliferazione e inibizione del differenziamento cardiaco; i topi privi di emerina hanno sia un aumento di Wnt / ?-catenina che disfunzione cardiaca. L'inibizione farmacologica di ?-catenina normalizza la proliferazione e il differenziamento dei cardiomiociti derivati dalle cellule staminali mentre l'inattivazione di un singolo allele di ?-catenina recupera la disfunzione cardiaca nei topi privi di emerina.

 

medline link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25274778 


BAF, LA PROTEINA MUTATA NELLA NGPS NON SI LEGA CORRETTAMENTE AL DNA MA SI LOCALIZZA CORRETTAMENTE SULL’INVOLUCRO NUCLEARE

 

Néstor-Guillermo Progeria Syndrome: a biochemical insight into Barrier-to-Autointegration Factor 1, alanine 12 threonine mutation.  BMC Mol Biol. 2014 Dec 12;15:27

 

Paquet N, Box JK, Ashton NW, Suraweera A, Croft LV, Urquhart AJ, Bolderson E, Zhang SD, O'Byrne KJ, Richard DJ.

 

Nella sindrome NGPS la proteina BANF1 A12T ha una conformazione corretta e stabile. La malattia è dovuta al mancato legame col DNA da parte della proteina mutata. Tuttavia questa si lega correttamente alle proteine dell’involucro nucleare dove si localizza in modo normale

 

medline link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25495845 

 

 

 

 

 

 


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