3D Muscle-Tendon Unit modelling for unravelling tissue crosstalk in muscular dystrophies and aging (3D-MTU)
La matrice extracellulare (ECM) può essere considerata come una intricata rete che gioca un ruolo fondamentale in diverse funzioni cellulari come proliferazione, adesione, migrazione, sopravvivenza, polarità e differenziamento. Gioca anche un ruolo molto importante per l’unità muscolo-tendinea (MTU) che è rappresentata da un’unica struttura anche se è caratterizzata da un alto grado di eterogeneità in termini sia di popolazioni cellulari che densità cellulare che proprietà chimiche e meccaniche. È stato visto che la ECM regola il corretto assemblaggio della MTU e delle giunzioni miotendinee (MTJ). I notevoli stress meccanici a cui sono sottoposti la MTU e l’MTJ e i relativi rischi di rottura sono regolati da recettori di membrana attraverso il meccanosignaling e sono contrastati da un aumento dell’espressione di diverse proteine citoscheletriche e della ECM, come ad esempio la distrofina, la laminina e il collagene VI (COL6).
Alterazioni della MTU e delle MTJ sono presenti in diverse patologie fra cui le distrofie muscolari (MD) e le tendinopatie correlate all’invecchiamento. Queste patologie sono anche caratterizzate da un drammatico e irreversibile rimodellamento della ECM, che influenza gravemente la struttura e la funzionalità della MTU.
In questo progetto vogliamo studiare i meccanismi del meccanosignaling dall’ECM al nucleo e viceversa, concentrandoci in particolare sul complesso LINC. Useremo un modello MTJ 3D ottenuto da cellule progenitrici miogeniche di origine umana combinate con tenociti sia da pazienti che da donatori sani sane, al fine di ricostruire le MTJ. Studieremo il meccanosignaling attraverso le vie di trasduzione del segnale che collegano i cambiamenti nell’ECM alla modulazione LINC, focalizzandoci sulla via PI3K/Akt/mTOR. Inoltre valuteremo i cambiamenti nella forma nucleare e nella composizione della lamina nucleare in risposta alla stimolazione chimica meccanica o TGFbeta-dipendente.
L’obiettivo finale è quello di far luce sui meccanismi attraverso i quali muscolo e tendine si influenzano reciprocamente nelle patologie muscoloscheletriche.
Grants
PRIN2017
Gruppo di Ricerca
Vittoria Cenni
Patrizia Sabatelli
Elisabetta Mattioli
Collaborazioni
Università degli Studi di Bologna
Università di Padova
Università TOR VERGATA
Università di Milano