Coinvolgimento di Ankrd2 nella progressione tumorale di osteosarcomi e rabdomiosarcomi
Ankrd2 è una proteina appartenente alla famiglia delle MARP (Muscle Ankyrin Repeat Protein) e come gli altri membri di questa famiglia, cioè Ankrd1 e Ankrd23 è caratterizzata dalla presenza di quattro domini anchirinici, e da una sequenza di localizzazione nucleare. In particolare, Ankrd2 è espressa principalmente nelle fibre muscolari del muscolo scheletrico, sebbene sia stata individuata anche in quelle del cuore. Nelle fibre muscolari, Ankrd2 interagisce con proteine strutturali del sarcomero e con proteine coinvolte nel signaling intracellulare e nella trascrizione genica. Partendo da queste evidenze, pensiamo che Ankrd2 svolga un ruolo molto importante come mediatore della risposta cellulare a stress meccanici che inducono l’attivazione di specifiche vie di signaling. Ankrd2 è pertanto considerato un effettore del meccanosignaling e della meccanotrasduzione (Cenni V. et al, 2019).
Alcuni nostri studi pubblicati dimostrano che in cellule muscolari, in presenza di segnali indotti da stress ossidativo, Ankrd2 è un grado di modulare il differenziamento muscolare (Cenni V. et al, 2011) e la risposta infiammatoria dipendente da NFkB (Bean C. et al, 2014). Questi studi dimostrano inoltre che la fosforilazione della serina 99 di Ankrd2 ha un ruolo chiave nella modulazione di queste funzioni. Attraverso studi di fosfo-proteomica abbiamo dimostrato che la serina 99 di Ankrd2 è fosforilata dalla protein chinasi Akt2, mettendo per la prima volta in relazione Ankrd2 a proteine di signaling intracellulare (Cenni V. et al, 2011). In cellule muscolari, la fosforilazione della serina 99 promuove la traslocazione della proteina nel nucleo (Cenni V. et al, 2011). Da studi paralleli è emerso che un’alterata localizzazione di Ankrd2, indotta dalla presenza di forme mutate di lamina A/C contribuisce ad aumentare la suscettibilità delle cellule a stress ossidativi, suggerendo un coinvolgimento di Ankrd2 nella patogenesi delle laminopatie muscolari (Angori S. et al, 2017).
L’espressione di Ankrd2 è stata identificata anche in cellule derivate da tumori ed in tessuti tumorali, quali ad esempio quelli affetti da carcinoma del colon, da tumore ovarico, oncocitoma renale e da rabdomiosarcoma. Tuttavia, nonostante questo, nessun studio ha mai ipotizzato o descritto alcun coinvolgimento di Ankrd2 nella tumorigenesi. Alcuni nostri studi preliminari hanno dimostrato che Ankrd2 è espresso, seppur in quantità variabili in alcune linee cellulari derivate da osteosarcoma e da rabdomiosarcoma umano e che la modulazione della sua espressione regola la proliferazione cellulare.
E’ pertanto nostro interesse primario valutare se Ankrd2 contribuisce alla progressione tumorale di queste patologie. Osteosarcomi e rabdomiosarcomi sono infatti neoplasie particolarmente insidiose, a causa di un’elevata propensione a sviluppare metastasi. Ciò che questo gruppo di ricerca si propone di fare è pertanto di:
- Determinare se la fosforilazione della serina 99 è coinvolta nella proliferazione delle cellule tumorali;
- Determinare se Ankrd2 e la fosforilazione della serina 99 sono coinvolte nella migrazione ed invasione delle cellule tumorali;
- Individuare una cascata di segnale intracellulare entro cui inserire Ankrd2, per poi procedere all’identificazione ed alla modulazione di regolatori e/o effettori specifici per Ankrd2.