Regolazione post-trascrizionale dell’angiogenesi

L’angiogenesi (la formazione di vasi sanguigni da vasi già esistenti) è un processo che caratterizza lo sviluppo di tutti i tumori solidi in quanto consente all’ossigeno e ai nutrienti di raggiungere le cellule cancerose oltre che fornire una via per formare metastasi in organi distanti. Paradossalmente, a differenza dei ben conosciuti meccanismi trascrizionali che controllano l’angiogenesi, le nostre informazioni riguardanti il ruolo di AS durante l’angiogenesi sono molto limitate. Ciò è molto sorprendente poiché le cellule endoteliali (EC) che costituiscono la vascolatura tumorale esprimono diverse isoforme di AS assenti nei tessuti adulti e, cosa importante, alcune di esse sono state studiate in studi clinici per sviluppare trattamenti anti-angiogenici per il cancro. Tuttavia, l’attività biologica della maggior parte di queste varianti di AS – così come i fattori di AS responsabili della loro produzione – sono ancora in gran parte sconosciuti. Poiché finora le strategie anti-angiogeniche per il trattamento dei tumori solidi hanno mostrato modesti effetti terapeutici, una migliore comprensione dei meccanismi molecolari, che sostengono la crescita dei vasi tumorali sarà cruciale per identificare nuove e più efficaci terapie anti-angiogeniche per il trattamento del cancro.

In passato, abbiamo scoperto che Nova2, un fattore di AS precedentemente identificato e caratterizzato per le sue importanti funzioni nei neuroni del sistema nervoso centrale, è anche espresso nell’endotelio vascolare e svolge un ruolo rilevante nello sviluppo del sistema vascolare. Utilizzando approcci “genome-wide” e la tecnologia CRISPR/Cas9 per generare animali mutati nel gene Nova2, abbiamo dimostrato che questo fattore di splicing agisce come regolatore post-trascrizionale dei meccanismi molecolari coinvolti nella formazione del lume vascolare durante l’angiogenesi. Molto recentemente abbiamo anche scoperto che Nova2 è sovra-espresso nella vascolatura tumorale e che un’elevata espressione di Nova2 è correlata con una minore sopravvivenza dei pazienti oncologici.

 
I nostri principali interessi sono:

1) identificare nuovi geni regolati mediante AS da Nova2 nelle ECs;

2) caratterizzare il ruolo funzionale delle isoforme proteiche generate mediante AS da Nova2 nelle ECs;

3) studiare il ruolo di Nova2 nei vasi tumorali;

4) identificare nuove isoforme di AS espresse specificamente nei vasi tumorali da usare come possibile bersaglio prognostico o terapeutico.