Pathway molecolari coinvolti nella diversa predisposizione alla carcinogenesi in xeroderma pigmentosum e tricotiodistrofia

Lo xerodema pigmentosum (XP) e la forma fotosensibile della tricotiodistrofia (PS-TTD) sono due malattie genetiche rare che, nonostante possano derivare da mutazioni negli stessi geni (ERCC2/XPD o ERCC3/XPB), presentano quadri clinici molto diversi. XP è caratterizzato da fotosensibilità cutanea ed alta predisposizione allo sviluppo di tumori della pelle mentre PS-TTD è caratterizzata da capelli fragili con ridotto contenuto di zolfo associati ad un ampio spettro di caratteristiche cliniche che includono alterazioni neurologiche, ritardo fisico e mentale, ittiosi, fotosensibilità cutanea, infezioni ricorrenti e segni di invecchiamento precoce. In entrambe le patologie l’ipersensibilità cutanea alla componente ultravioletta (UV) della luce solare è associata ad alterazioni nel “nucleotide excision repair” (NER), il pathway molecolare che nelle cellule umane è responsabile della rimozione dal DNA dei fotoprodotti causati appunto dalla luce UV. Nonostante l’accumulo di fotolesioni non riparate nel loro genoma, i pazienti PS-TTD non sviluppano tumori cutanei. I geni ERCC2/XPD e ERCC3/XPB codificano per subunità diverse del complesso multiproteico TFIIH che svolge un ruolo chiave sia nel NER che nella trascrizione basale.

La nostra ricerca ha evidenziato che i difetti di trascrizione contribuiscono in modo rilevante alla patofisiologia della TTD dimostrando che ridotti contenuti di specifici collageni caratterizzano la matrice extracellulare (ECM) del derma dei pazienti TTD.

Mediante tecniche di RNA-seq e ChIP-seq e l’utilizzo della spettrometria di massa nei cheratinociti e fibroblasti primari di pazienti XP e TTD miriamo ad identificare i pathway molecolari alterati nelle due patologie. Il confronto delle cellule XP e TTD ci permette di comprendere i meccanismi molecolari responsabili della diversa suscettibilità alla carcinogenesi cutanea in questi pazienti.

Nell’ambito di una recente collaborazione con il Prof. Valter Castelvetro e l’Associazione Italiana Xeroderma pigmentosum stiamo testando nuovi composti che permettano di proteggere le cellule epidermiche dei pazienti XP dall’esposizione ai raggi UV. L’analisi è effettuata sulle cellule dei pazienti XP appartenenti a tutti i gruppi di complementazione (da XP-A ad XPG e la forma variante di XP).

Collaborazioni:

• Jean Marc Egly and Emmanuel Compe (IGBMC, Strasbourg, France)
• Luca Bini (Università di Siena, Italy)
• Valter Castelvetro (Università di Pisa, Italy)
• Associazione Italiana Xeroderma pigmentosum (Italy)