Identificazione di nuovi geni malattia per le sindromi NER e malattie correlate

Le sindromi difettive nel nucleotide excision repair (NER) presentano una notevole eterogeneità fenotipica associata ad una complessa e in parte sovrapposta base genetica. Dodici geni NER sono stati fino ad oggi collegati a varie patologie. Il nostro gruppo ha contribuito in modo particolare alla comprensione delle basi genetiche ed alterazioni funzionali nella tricotiodistrofia (TTD). I pazienti TTD fotosensibili (PS-TTD) presentano alterazioni nelle subunità XPD, XPB e TTDA del complesso multi-proteico TFIIH coinvolto sia nel NER che nella trascrizione basale. Studi nelle cellule dei pazienti ci hanno permesso di dimostrare che le alterazioni trascrizionali svolgono un ruolo chiave nella patofisiologia della TTD. Abbiamo scoperto che mutazioni nel fattore di trascrizione TFIIE sono responsabili della forma TTD non-fotosensibile (NPS-TTD) confermando l’idea che alterazioni della trascrizione basale sono rilevanti in questa patologia. Alcuni rari casi NPS-TTD sono causati da mutazioni nel gene RNF113A, il cui prodotto è coinvolto nel processamento degli mRNA o nelle cascate di segnale indotte da agenti alchilanti, mentre circa il 10% dei pazienti NPS-TTD presenta alterazioni in MPLKIP/TTDN1 la cui funzione non è ad oggi ancora nota. Recentemente, abbiamo identificato mutazioni che alterano specifiche aminoacil-tRNA sintetasi (aaRSs) in pazienti NPS-TTD definendo nuovi geni causativi per questa patologia. Le aaRSs svolgono un ruolo essenziale nella traduzione delle proteine ampliando così la concezione che difetti di espressione genica siano alla base della TTD. Tuttavia, molti casi rimangono ad oggi ancora non risolti.

Mediante tecniche di exome e whole-genome sequencing nelle cellule dei pazienti stiamo attualmente cercando nuovi geni-malattia per la TTD e per le patologie con sintomi clinici sovrapponibili alla sindrome di Cockayne e allo xeroderma pigmentosum.

 

Collaborazioni:

-Alan Lehmann (Genome Damage and Stability Centre, Brighton, UK)

-Tomoo Ogi (RIeM, Nagoya University, Japan)

-Wim Vermeulen (Erasmus MC, Rotterdam, NL)

-Kenneth Kraemer (NIH, Bethesda, USA).

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