Molteplici funzioni delle proteine coinvolte nella sindrome di Cockayne
La sindrome di Cockayne (CS) è una rara malattia autosomica recessiva caratterizzata da ritardo dello sviluppo fisico e mentale, cachessia, segni di invecchiamento precoce e neurodegenerazione. Nel 50% dei pazienti è presente ipersensibilità cutanea e cellulare alla luce ultravioletta (UV) causate da mutazioni nel gene ERCC8/CSA o in ERCC6/CSB. Entrambi i geni codificano per proteine che svolgono un ruolo chiave nel transcription-coupled repair (TC-NER), il sub-pathway della riparazione per excisione di nucleotidi (NER) deputato alla rimozione delle lesioni che bloccano l’avanzamento dell’apparato trascrizionale. Il meccanismo di azione di CSA e CSB nella rimozione delle fotolesioni (CPD e 6-4PP) è ben descritto mentre è ancora poco conosciuta la funzione delle proteine CS al di fuori del TC-NER. Numerose evidenze sperimentali suggeriscono infatti il coinvolgimento di CSA e CSB nella risposta cellulare allo stress ossidativo, nei meccanismi di regolazione del metabolismo mitocondriale e nei processi trascrizionali. Alterazioni di queste funzioni sono probabilmente alla base del ritardo fisico e mentale, della neurodegenerazione ed invecchiamento precoce nei pazienti CS.
Per comprendere le molteplici funzioni delle proteine CS e l’impatto della loro disfunzione nelle cellule dei pazienti, il laboratorio focalizza la sua attività sulle seguenti linee di ricerca: i) identificazione di nuovi fattori coinvolti in quadri clinici sovrapponibili a CS; ii) definizione di nuove varianti patogenetiche nei pazienti CS; iii) isolamento e caratterizzazione di interattori di CSA e CSB; iv) caratterizzazione dei pathway molecolari in cui sono coinvolte le proteine CS e i loro interattori.
Collaborazioni:
- Tomoo Ogi (RIeM, Nagoya University, Japan)
- Luca Bini (Università di Siena, Italy)