Nuove prospettive sui processi molecolari coinvolti nello sviluppo dei tumori della pelle e fotosensibilità cutanea

Uno studio coordinato da Donata Orioli, ricercatrice dell’Istituto di Genetica Molecolare “Luigi Luca Cavalli-Sforza” del CNR di Pavia, in collaborazione con centri di ricerca internazionali e con l’Università di Siena ha recentemente scoperto una via di segnale associata allo sviluppo di tumori della pelle. Lo stesso gruppo ha anche identificato nuove alterazioni molecolari associate a fotosensibilità cutanea.

Gli studi, sostenuti da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, sono stati pubblicati rispettivamente sulle riviste Proc. Natl. Acad. Sci. USA e Nucleic Acids Research.

Le radiazioni ultraviolette (UV) della luce solare colpiscono le cellule della cute alterando la struttura del DNA. Tali alterazioni, se non riparate, incrementano l’insorgenza di mutazioni genetiche e la conseguente propensione allo sviluppo di tumori cutanei, come evidenziato dallo xeroderma pigmentosum (XP), una patologia autosomica recessiva. Diversamente da XP, pazienti affetti da tricotiodistrofia (TTD) pur esibendo simili deficit riparativi dei danni al DNA indotti dalle radiazioni UV, presentano un quadro clinico complesso e multi-sistemico non associato ad insorgenza di tumori. Uno studio comparativo dei profili trascrizionali di cellule primarie isolate dalla cute di pazienti TTD ed XP con mutazioni nello stesso gene ERCC2/XPD, ha dimostrato che le cellule TTD, a differenza di quelle XP, non producono l’enzima prostaglandin I₂ synthase (PTGIS). La funzione di PTGIS è di sintetizzare la prostaglandina I₂ (PGI₂), un potente vasodilatatore ed inibitore dell’aggregazione piastrinica potenzialmente coinvolto nella progressione tumorale. Nonostante l’accumulo continuo di danni al DNA nel derma della cute dei pazienti TTD, l’assenza di PGI₂ sembra interferire con i processi che determinano l’insorgenza e lo sviluppo dei tumori cutanei. Oltre a definire PTGIS un bio-marcatore utile alla diagnosi della TTD, questo studio apre nuove prospettive terapeutiche nella lotta contro lo sviluppo e progressione dei tumori cutanei.

Lo stesso gruppo ha inoltre ridefinito i componenti di un complesso proteico coinvolto nella regolazione della trascrizione dell’RNA ribosomiale (rRNA) e della sua risposta alle radiazioni UV. Il complesso è costituito da proteine ribosomiali, dalla RNA polimerasi I e dalle proteine CSA e CSB coinvolte nella risposta al danno al DNA indotto dalla luce UV. Se mutate, le proteine CSA e CSB sono responsabili della sindrome di Cockayne. Componente essenziale di questo complesso è inoltre la proteina ferrochelatase (FECH) coinvolta nella sintesi dell’eme e la cui alterazione è responsabile dello sviluppo della protoporfiria eritropoietica (EPP), una dolorosa e invalidante patologia causata da ipersensibilità alla luce solare. Questo studio stabilisce un collegamento tra pathway biochimici fino ad oggi distinti dimostrando che i fibroblasti dei pazienti EPP, analogamente a quelli CS, presentano alterazioni nella sintesi dell’rRNA, Si aprono quindi nuovi orizzonti sullo studio dei processi molecolari responsabili della fotosensibilità cutanea dimostrando che i pazienti EPP e CS, presentano un denominatore comune nella risposta anomala alla luce solare.

• Lombardi A, Arseni L, Carriero R, Compe E, Botta E, Ferri D, Uggè M, Biamonti G, Peverali FA, Bione S and Orioli D, 2021 Reduced levels of prostaglandin I2 synthase: a distinctive feature of the cancer-free trichothiodystrophy. PNAS https://doi.org/10.1073/pnas.2024502118
• Lanzafame M, Branca G, Landi C, Qiang M, Vaz B, Nardo T, Ferri D, Mura M, Iben S, Stefanini M, Peverali FA, Bini L and Orioli D. Cockayne syndrome group A and ferrochelatase finely tune ribosomal gene transcription and its response to UV irradiation. Nucleic Acids Research 2021 https://academic.oup.com/nar/advance-article-abstract/doi/10.1093/nar/gkab819/6377400