I telomeri come bersaglio di una potenziale terapia innovativa per il 10-15 % di tumori intrattabili
Individuata nei laboratori di IFOM una possibile soluzione terapeutica per trattare i tumori ALT, in cui rientrano ad esempio il glioblastoma e l’osteosarcoma e contro cui chemioterapia e radioterapia risultano poco efficaci. Si tratta di una terapia a base di Oligonucletidi Antisenso che agisce sugli RNA che promuovono la longevità delle cellule cancerose di questa tipologia di tumori. Lo studio, recentemente pubblicato su Nature Communications, è stato sostenuto da Fondazione AIRC.
Uno studio condotto presso l’IFOM di Milano ha identificato un nuovo approccio terapeutico per il trattamento dei tumori ALT, acronimo che sta per Allungamento Alternativo dei telomeri, dall’inglese Alternative Lengthening of Telomeres. Questi tumori, seppur poco noti al di fuori della comunità scientifica, rappresentano circa il 10-15% di tutti i tumori e la quasi totalità di alcuni tumori del sistema nervoso centrale, come il glioblastoma, e dei tessuti ossei, come l’osteosarcoma.
“I tumori ALT rappresentano una sfida notevole nell’ambito dell’oncologia – illustra Fabrizio d’Adda di Fagagna, a capo del laboratorio Risposta al danno al DNA e senescenza cellulare all’IFOM di Milano e Dirigente del CNR – poiché al momento non esiste una terapia specifica e risolutiva per i pazienti che ne sono affetti e, inoltre, le terapie convenzionali come la chemioterapia e la radioterapia sembrano essere particolarmente inefficaci, indicando l’urgenza di trovare nuovi approcci con potenziale terapeutico per il loro trattamento. Si tratta di una porzione significativa di pazienti oncologici, uno sforzo della comunità scientifica in questa direzione è pertanto dovuto”.
“Nel nostro laboratorio abbiamo quindi avvertito l’esigenza – prosegue d’Adda di Fagagna – di identificare un nuovo approccio per il trattamento dei tumori ALT e siamo grati ad AIRC per aver creduto nella nostra intuizione finanziando questo studio i cui risultati sono stati appena pubblicati su Nature Communications e che indicano una prospettiva concreta a potenziale beneficio dei pazienti”.
Da cosa sono caratterizzati i tumori ALT? “Ciò che distingue questi tumori – prosegue d’Adda di Fagagna – è un meccanismo di sopravvivenza della cellula tumorale che si basa su una peculiare strategia di mantenimento dei telomeri, ovvero le protezioni dei cromosomi che hanno un ruolo cruciale sulla longevità delle cellule, incluse quelle tumorali.”
Il laboratorio di Fabrizio d’Adda di Fagagna si occupa da 20 anni del ruolo dei telomeri nel mantenere la capacità proliferativa delle cellule. La loro funzione è ormai nota per essere trasversale nel mantenimento della salute dell’essere umano: un’alterata funzione dei telomeri è connessa ai processi di invecchiamento, così come alla predisposizione a nascere con patologie genetiche o all’aumentata probabilità di sviluppare un tumore. “I telomeri stessi – precisa il ricercatore – sono soggetti ad usura e a danneggiamenti e in tempi recenti (https://www.nature.com/articles/ncomms13980) abbiamo scoperto una famiglia di RNA telomerici mai caratterizzati prima, che si è rivelato cruciale nell’attivare il processo di allarme nella cellula e promuovere la sua riparazione. Ed è proprio su questo RNA che ora stiamo facendo leva per sviluppare strategie terapeutiche innovative per i tumori ALT”. Le cellule cancerogene di questa neoplasia sono infatti caratterizzate da telomeri costantemente danneggiati, e lo studio pubblicato su Nature Communications ha fatto emergere che proprio questo RNA risulta essenziale per la loro riparazione e, di conseguenza, la loro proliferazione incontrollata e sopravvivenza. “Tale evidenza – sottolinea d’Adda di Fagagna – ci ha permesso di identificare questi RNA telomerici come un nuovo bersaglio molecolare che può essere selettivamente preso di mira con degli approcci innovativi per indurre la morte selettiva delle cellule tumorali ALT”
La soluzione terapeutica su cui si sono concentrati i ricercatori di IFOM arriva da una tecnologia innovativa che si sta affermando con successo su vari fronti di ricerca avanzata e clinici: gli oligonucleotidi antisenso, detti anche ASO. Si tratta di una nuova classe di farmaci, consistenti in brevi sequenze sintetiche , simili al DNA, disegnate e sintetizzate per legare in modo complementare un bersaglio specifico, costituito da un RNA
patologico, e bloccarlo. “Abbiamo pertanto disegnato – spiega d’Adda di Fagagna – un ASO altamente selettivo e complementare all’RNA che promuove la longevità delle cellule tumorali ALT e, con grande nostra soddisfazione, abbiamo osservato in vitro che le cellule ALT provenienti da tumori del cervello e delle ossa e trattate con gli ASO sono andate incontro a morte cellulare, mentre l’impatto sulle cellule sane è risultato assolutamente trascurabile.” Questi risultati sono stati ottenuti anche grazie al contributo dell’unità di terapie sperimentali dell’IFOM condotta da Ciro Mercurio. “Il nostro prossimo impegno – conclude il ricercatore – sarà di avvicinare sempre di più questo approccio terapeutico all’uso clinico, anche verificando il potenziale di sinergia con altre molecole che ne aumentino ulteriormente l’efficacia.”
Questa ricerca, condotta dai ricercatori Ilaria Rosso e Corey Jones-Weinert, con il coordinamento di Fabrizio d’Adda di Fagagna e la supervisione sperimentale di Francesca Rossiello, non sarebbe stata possibile senza il contributo di un grant dell’associazione italiana per la ricerca sul cancro (AIRC) (Investigator Grant), e di un European Research Council (ERC) Advanced Grant (“TeloRNAging”).
