La perdita della funzione della DNA-elicasi DDX11 provoca alterazioni alla riparazione del DNA e può essere usata come approccio chemioterapico
Mutazioni nei geni onco-soppressori BRCA1 e BRCA2 predispongono ad insorgenza di tumore al seno ed alle ovaie. In ambito clinico questi tumori sono trattati con i farmaci a base di CIS-platino ed inibitori dell’enzima poli-ADP-ribosio polimerasi (inibitori PARP) che provocano danni al DNA, la riparazione dei quali necessita la funzione delle proteine codificate dai geni BRCA1 and BRCA2. Spesso le cellule tumorali mutate nei geni BRCA1 e BRCA2 acquisiscono resistenza al trattamento con CIS-platino ed inibitori PARP, determinando l’insorgenza di varianti tumorali molto aggressive. Per questo, c’è un’urgente esigenza nello scoprire nuove strategie atte a rendere le cellule mutate nei geni BRCA1 e BRCA2, anche quelle diventate iper-resistenti ai chemioterapici, di nuovo sensibili ad essi.
Una recente ricerca congiunta condotta dall’istituto di genetica molecolare “Luigi Cavalli-Sforza” del CNR e IFOM, pubblicata sulla prestigiosa rivista peer review Proceedings of the National Academy of Science USA (PNAS), mette in evidenza nuovi ruoli della DNA elicasi DDX11 nella risposta al danno al DNA. In particolare, i ricercatori di IFOM e CNR, coordinati dalla dott.ssa Dana Branzei, responsabile del programma di ricerca “Meccanismi di riparazione del DNA” (con primo autore dello studio il dott. Nanda Kumar Jegadesan), hanno chiarito che DDX11 rende le cellule tumorale resistenti ad agenti chemioterapici che danneggiano il DNA. La caratterizzazione del ruolo cellulare di DDX11 ha permesso di scoprire che questa DNA elicasi facilita il processo di riparazione delle rotture a doppia elica del DNA agendo nello stesso sistema di riparazione in cui agiscono le proteine BRCA1 e BRCA2, ma mostrando una funzione più apicale nel processo di resezione delle estremità della molecola di DNA. In particolare, i risultati riportati in questo studio dimostrano che le cellule tumorali con mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2, anche quelle che sono diventate iper -resistenti ad agenti chemio-terapici, vengono rese di nuovo iper-sensibili agli stessi mediante riduzione della funzione di DDX11. Questa ricerca chiarisce alcuni ruoli cellulari di DDX11 nella riparazione del DNA ed indica questa DNA elicasi come un nuovo possibile promettente target terapeutico aprendo la strada per la progettazione di nuovi trattamenti farmacologici mirati basati sulla inibizione di DDX11.
Nanda Kumar Jegadesan and Dana Branzei. DDX11 loss causes replication stress and pharmacologically exploitable DNA repair defects. Proc Natl Acad Sci, doi:10.1073/pnas.2024258118.