Studio della relazione fisica e funzionale tra la metiltransferasi SMYD3 e BRCA1/2 nell’ambito della riparazione delle rotture del DNA.

 

SMYD3 è una metil-transferasi overespressa in molte forme tumorali ed è stata trovata coinvolta in fenomeni tipici delle cellule cancerose quali la proliferazione e la migrazione cellulare. SMYD3 è attiva sia su gli istoni che su proteine non istoniche.

Nell’ambito di un ampio progetto multicentrico sul ruolo di SMYD3 nel tumore della mammella abbiamo effettuato studi preliminari per valutare un possibile coinvolgimento di questa proteina nella risposta alla presenza di rotture del doppio filamento di DNA. Abbiamo testato l’eventuale accumulo di queste lesioni in cellule di tumore della mammella con SMYD3 depleto o inibito e abbiamo evidenziato, mediante immunofluorescenza, un accumulo rispetto al controllo di foci di 53BP1, un marcatore di rotture del DNA con un ruolo chiave nella scelta del sistema di riparazione (Fig. 2).

Non è ancora noto se questo effetto dipenda dall’attività metilasica di SMYD3 su proteine ​​istoniche o non istoniche, per cui valuteremo se SMYD3 metila istoni o altri componenti della risposta al danno al DNA nelle vicinanze della lesione e come questo potrebbe influenzare la scelta del sistema di riparazione. Considerando che è stato precedentemente riferito che SMYD3 potrebbe modulare il rischio di cancro al seno sia in donne che uomini con mutazioni BRCA1/2 e che queste due proteine sono note per avere un ruolo molto importante nella riparazione delle rotture del doppio filamento di DNA mediante Homologous Recombination, esploreremo possibili relazioni fisiche e funzionali tra SMYD3 e BRCA1/2. Testeremo anche l’effetto di mutazioni o alterazioni dei livelli di SMYD3 sulla risposta al danno al DNA in cellule derivate da carcinoma della mammella femminile e maschile. Valuteremo infine la possibilità che il co-trattamento con inibitori di SMYD3 possa favorire l’attività di alcuni chemioterapici nel trattamento del tumore al seno BRCA1/2 negativo.