Alterazioni dell’acetilazione del “Proliferating Cell Nuclear Antigen” (PCNA) come causa di instabilità genomica

La proteina PCNA è una proteina a forma di anello che funziona da piattaforma di ancoraggio al DNA per una serie di fattori coinvolti nella replicazione e riparazione del DNA, nella trascrizione, assemblaggio e rimodellamento della cromatina, coesione dei cromatidi fratelli, nel ciclo cellulare ed infine anche nell’apoptosi. PCNA può essere sottoposta ad una serie di modificazioni post-traduzionali che ne regolano le sue funzioni: tra queste l’acetilazione è importante sia per la replicazione che la riparazione del DNA, regolando la stabilità della proteina, in particolare dopo un danno al DNA.

Abbiamo in precedenza dimostrato che enzimi ad attività acetil transferasica, come p300 e CBP, sono responsabili per l’acetilazione di residui di lisina (K13, K14, K77 e K80), che sono localizzati sul bordo interno della struttura ad anello di PCNA. Questi residui sono importanti per il contatto con il DNA e regolano lo scorrimento di PCNA sull’elica. La mancanza o la riduzione dell’acetilazione di questi residui risulta nell’accumulo di PCNA grazie ad un aumento della stabilità della proteina causato da un ridotto turnover proteolitico.

PCNA è altamente espressa in cellule proliferanti, e livelli elevati della proteina son presenti in molti tipi di tumore (es. nei tumori del sistema ematopoietico, nel cancro gastrico e del colon-retto, così come nei carcinomi epatocellulari). Tuttavia, al momento non si hanno informazioni chiare sulla relazione tra acetilazione di PCNA e livelli di questa proteina nei tumori. E’ interessante notare che alterazioni nell’acetilazione di diverse proteine non-istoniche sono state trovate nei tumori ed in situazioni che favoriscono la tumorigenesi.

Lo scopo di questo progetto è di studiare se una deregolazione dell’acetilazione di PCNA (causata da eventuali mutazioni oppure da alterazioni nelle vie biochimiche responsabili di questa modificazione) possa contribuire alla stabilizzazione della proteina e se questo effetto può essere una causa di instabilità genomica.