NUOVI FATTORI E MECCANISMI CELLULARI NECESSARI PER LA REPLICAZIONE DEL DNA
Nel genoma delle cellule eucariotiche ci sono delle regioni che sono difficili da duplicare.
I meccanismi cellulari che presiedono alla replicazione di queste regioni sono, in larga parte, sconosciuti. Una recente ricerca congiunta condotta dall’Istituto di Genetica Molecolare “Luigi Cavalli-Sforza” del CNR e IFOM, recentemente pubblicata sulla prestigiosa rivista peer review Nature Communications, getta una nuova luce sui fattori e sui meccanismi cellulari necessari per la replicazione del DNA nelle zone del genoma difficili da replicare anche chiamate “natural pausing sites”.
Lo studio evidenzia un ruolo chiave dei fattori di mantenimento della struttura dei cromosomi- Structural Maintenance of the Chromosomes (Smc5/6), del fattore DNA elicasi e topoisomerasi STR (Sgs1/Top3/Rmi1), anche chiamato complesso di Bloom, e della DNA endo-nucleasi Mus81 nella duplicazione di alcune specifiche regioni del genoma delle cellule definite come “natural pausing sites”. In particolare, lo studio ha evidenziato come l’assenza di questi tre fattori, che collaborano tra di loro, produca un “attorcigliamento” e rottura dei cromosomi durante la replicazione a livello di regioni del genoma definite come siti fragili. E’ stato dimostrato che i fattori Smc5/6 e STR insieme al fattore Mus81/Mms4 (che è una sorta di “forbice” del DNA), lavorano in modo strettamente interconnesso regolando la duplicazione del DNA nelle regioni dei cromosomi “difficili da replicare” in modo che queste regioni non vadano incontro a pericolose rotture della doppia elica del DNA. Questi studi contribuiscono a chiarire il ruolo di Smc5/6 (a tuttora in larga parte sconosciuto) e mettono in luce una nuova funzione del complesso STR nel normale meccanismo di replicazione dei cromosomi.
Mutazioni nei geni che codificano per Smc5/6 o per alcune subunità del complesso STR sono frequenti in tumori e causano, rispettivamente, sindromi LICS e la sindrome di Bloom caratterizzate da instabilità genomica. Questo studio mette anche in luce come Smc5/6 ed il complesso STR possano essere considerati come dei promettenti target farmacologici la cui inibizione potrebbe portare a rotture dei cromosomi nelle cellule tumorali che sono caratterizzate da un alto tasso di replicazione. Questo studio mostra come una migliore comprensione dei meccanismi e dei fattori richiesti per la replicazione dei cromosomi potrà permettere la progettazione di terapie antitumorali mirate
Smc5/6 functions with Sgs1-Top3-Rmi1 to complete chromosome replication at natural pause sites.